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  • 图片:史蒂芬李/怀特黑德研究所

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加快药物发现的脑部疾病

怀特黑德研究所的团队发现,激活大脑的关键基因药物;在细胞和小鼠的初步测试表明罕见,治愈的神经发育障碍的承诺。


记者联系

妮可·吉斯rura
电子邮件: giese@wi.mit.edu
电话:617-258-6851
怀特黑德研究所

一个研究小组由怀特黑德研究所科学家领导已确定了30种不同的化学物质 - 其中20个正在进行临床试验的药物或已被FDA批准 - 即提高的关键基因的蛋白生产活动在大脑和改善雷特症状综合症,经常引发自闭症样行为的患者一种罕见的神经发育状况。新的研究,在人类细胞和小鼠中进行,有助于照亮的重要基因,称为KCC2,这是在各种脑疾病,包括孤独症,癫痫,精神分裂症,抑郁的牵连的生物学。研究人员的研究结果,发表在7月31日网上发行 科学转化医学,可能有助于刺激新的治疗方法的开发毁灭性的脑部疾病的主机。

“有越来越多的证据KCC2起着大脑的几个不同的疾病重要的作用,这表明它可以作为神经功能障碍常见的驱动作用,”资深作者 鲁道夫 詹尼士,Whitehead研究所和澳门太阳城最新网站的生物学教授的创始成员之一。 “这些药物我们已经确定可能有助于加快急需治疗的发展。”

KCC2工作只在脑和脊髓,携带离子进出称为神经元的特化细胞的。此穿梭带电分子有助于维持细胞的电化学化妆,使神经元开火,当他们需要时,他们不这样做并保持空闲。如果这种微妙的平衡被打破,脑功能的发展出差错。

在KCC2功能中断已被链接到几个人的大脑疾病,包括Rett综合征(RTT),渐进和经常衰弱症,通常出现在早期女孩的生活和可能涉及的运动障碍,癫痫和沟通困难。目前,没有有效的治疗方法RTT。

詹尼士和他的同事们,由第一作者心汤的带领下,制定了一个高通量筛选分析揭示药物,增加KCC2基因的活性。使用CRISPR / cas9基因组编辑和干细胞的技术,它们工程化的人神经元,以提供KCC2蛋白的产生量的快速读数。研究人员创造了这些所谓的记者细胞来自健康人体的神经元以及携带致病突变的MECP2基因RTT神经元。那么这些记者神经元被送入药物筛选管道寻找能够增强KCC2基因活性的化合物。

唐和他的同事们筛选了900化合物,专注于那些在其他条件已被美国FDA批准使用,如癌症,或者已经经历了至少一些临床试验的水平。 “这种做法的好处是,许多这些药物中有非脑部疾病的情况下进行了研究,所以其作用机制是已知的,”唐说。 “这样的分子的见解使我们能够学习KCC2基因是如何在神经元中调节,同时还识别与潜在的治疗价值的化合物。”

Whitehead研究所的团队一共有30种药品鉴定与KCC2增强活性。这些化合物中,被称为keecs(简称KCC2表达增强化合物)中,在各种不同的方式工作。一些嵌段的分子途径,称为FLT3,其被发现在某些形式的白血病的活动过度。其他抑制已经在一些脑部疾病被牵连的GSK3B途径。另一个keec作用于SIRT1,其在多种生物过程,包括老化的关键作用。

在后续的实验中,研究人员暴露RTT神经元和小鼠模型来keec治疗,发现一些化合物可以逆转与疾病相关的某些缺陷,包括在神经元信号,呼吸,运动异常。这些努力与协作成为可能 马里根卡·萨尔的 在学院皮考尔学习和记忆,其中副科级李和他的同事领导行为实验在人揭示了药物的效力必不可少的小鼠组。

“我们的研究结果说明不偏不倚的态度的力量来发现药物能显著改善神经疾病的治疗,说:”詹尼士。 “因为我们正着手与已知药物,路径临床翻译很可能是短得多。”

除了加快药物开发Rett综合征,研究人员的唯一药物筛选策略,它利用的工程基因特异性记者发掘有前途的药物,也可以应用到大脑等重要疾病相关的基因。 “许多看似不同的脑疾病共享基因表达异常或破坏的信号传导途径的共同的根源,”柄表示。 “我们相信,我们的方法具有广泛的适用性,并有助于促进为广泛的神经系统疾病治疗的发现。”

对这项工作的支持由美国国立卫生研究所提供,西蒙斯基金会自闭症研究计划,在澳门太阳城最新网站西蒙斯中心,为社会大脑,Rett综合征研究信托,国际Rett综合征基础上,达蒙鲁尼恩癌症基金会,美国国家癌症研究所。


主题: 怀特黑德研究所, 皮考尔研究所, 科学学院, 行为, 生物学, 脑与认知科学, CRISPR, 发展, 疾病, 遗传学, 精神健康, 美国国立卫生研究院(NIH), 药品, 研究, 蛋白质, 药物开发

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