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    澳门太阳城最新网站的研究人员已经发现了一种方法来操纵蛋白质myc和最大值,从而调节基因转录的相互作用。在左侧,与最大MYC相互作用,在中心,最大是孤独的,右边,最大的两个分子。

    图像:研究人员礼貌,由麻省​​理工学院新闻编辑

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一种新的方法来下药困难的癌症靶标

澳门太阳城最新网站的研究人员已经发现了一种方法来操纵蛋白质myc和最大值,从而调节基因转录的相互作用。在左侧,与最大MYC相互作用,在中心,最大是孤独的,右边,最大的两个分子。

研究表明,以另一种方式治疗肿瘤依赖于促癌myc蛋白。


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萨拉·麦克唐纳
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最常见的促癌基因之一,被称为MYC,也是最困难的一个用药物的目标。科学家一直试图开发出阻断myc蛋白药物,但到目前为止,他们的努力都没有成功。

现在,使用另一种策略,澳门太阳城最新网站的研究人员发现,可以通过占用即MYC的一贯结合伴侣蛋白质,使MYC partnerless和无法履行其正常功能降低myc基因活性的化合物。

研究小组,由安吉拉·克勒,生物工程助理教授和澳门太阳城最新网站的科赫研究所综合癌症研究中的一员的带领下,发现该化合物他们开发出能抑制某些类型的癌症小鼠肿瘤生长。该化合物已经通过目前正在寻求开发可能在人类患者进行测试更强大的版本的MIT分拆许可。

克勒是这项研究的资深作者,这出现在网上的日记 细胞化学生物学 3月14日澳门太阳城最新网站博士后尼古拉struntz和研究生安德鲁·陈是该研究的主要作者,研究小组还包括来自澳门太阳城最新网站和哈佛大学,斯坦福大学,医学,布里格姆妇女医院的贝勒医学院的Broad研究所的作者,和Dana-Farber癌症研究所。

一种新的方法

几十年来,癌症研究人员一直在努力想办法关闭MYC,这是一种转录因子 - 控制其他基因的表达的蛋白质。称为“主调节,”涉及基本细胞功能,如生长和代谢myc的控制许多基因。当它变得过表达,因为它在癌症的约70%存在,它驱动不受控制的细胞生长和增殖。

myc基因通常形成被称为与最大蛋白异源二聚体的结构,并且这些蛋白质一起结合DNA以接通基因转录。药物开发的努力历来集中于破坏myc和最大的相互作用,这已被证明很难。大多数研究人员测试的化合物被证明太弱,或不够具体的MYC-MAX的互动。

克勒遇到了类似的困难,但在几年前,她决定采取不同的策略的基础上,最大的蛋白。当时的想法是试图找到将与最大互动,然后看看他们是否对MYC的驱动细胞生长能力的任何作用的化合物。

使用由Koehler称为微阵列结合试验开发了一种技术,研究人员筛选的约20,000的化合物,包括天然产物和Broad研究所合成的化合物的集合的文库,尽可能候选药物。前六名命中,在结合至最大,并抑制在另一个试验myc基因转录活性的能力方面,都来自Broad研究院收藏。

研究人员在几个不同的癌细胞系和识别的一个这似乎是最有效的阻止细胞生长测试的化合物。

首先,研究人员不能确定该化合物是如何阻断myc的活性,但实验表明,它是稳定,其中最大的两个分子结合在一起的结构,形成了结构称为同二聚体。这降低了MYC-MAX异二聚体的形成并导致MYC水平,研究人员认为可能是unpartnered蛋白结果细胞内被分解的下降。

肿瘤萎缩

研究人员发现,该化合物减缓细胞的生长在各种MYC依赖性人癌细胞,包括型号为肝细胞癌,T细胞急性淋巴细胞性白血病,和伯基特氏淋巴瘤。

他们还测试在小鼠中化合物,并且发现,即使它们最初鉴定的化合物为最大效力没有优化,它可以在肝细胞癌和T细胞急性成淋巴细胞性白血病的小鼠模型中延缓肿瘤进展。

“小分子靶向最大同源二聚体的发现和详细的验证代表了先前的尝试一个显著提前直接抑制或者myc基因本身或MYC-MAX二聚化,”罗伯特·艾森曼,在Fred Hutchinson癌症研究中心首席研究员,谁是说没有参与这项研究。 “它不仅提供了新的深入了解myc基因的功能,但揭示了什么很可能是在myc基因导致的癌症的一个重要利用的漏洞。”

Kronos的生物,已许可的权利,本文所描述的化合物中的公司,目前正致力于优化它是更有效和更有效率。克勒的实验室也正在学习更多关于这种化合物是如何工作的,以及确定其与最大的同型二聚体形式,潜在开发更好的版本,希望在复杂的结构。

“这个特殊的化合物不会是一种药物 - 这真的只是为了澄清稳定最大的同型二聚体,以扰乱myc基因功能的战略相关性的工具,”克勒说。 “能引导人们谁正在考虑尝试药物MYC,觉得也许对其他的方法来找到最大的同型二聚体稳定的医药行业。”

她的实验室也在寻求其他的方式来针对MYC,如设法稳定2个MYC分子,这将有可能最终在细胞内降解的同型二聚体。

“可能有不同的方式来稳定MYC-MAX网络,可能会导致扰乱myc基因功能的不同方式内生物分子相互作用,”她说。

这项研究资助,部分由美国国家癌症研究所,其中包括科赫研究所的支持(核心)资助,美国国立卫生研究院,白血病和淋巴瘤社会,小野制药的基础上,澳门太阳城最新网站德什潘德中心进行技术创新, MIT中心精密抗癌药物,在AACR-拜耳创新和发现资助和梅尔金学院Broad研究院研究员计划。


主题: 研究, 生物工程, 癌症, 科赫研究所, 工程学院, 美国国立卫生研究院(NIH), 药物开发

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