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  • 固态核磁共振图像揭示了4重复tau蛋白在神经变性疾病的三维折叠。

    固态核磁共振图像揭示了4重复tau蛋白在神经变性疾病的三维折叠。

    图像:dregni等。 (2019)/ PNAS

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在神经变性疾病特征tau聚集

固态核磁共振图像揭示了4重复tau蛋白在神经变性疾病的三维折叠。

新的研究揭示了淀粉样纤维可以作为未来医药干预对阿尔茨海默氏症,热膨胀系数,以及更多的援助结构模型。


记者联系

丹妮尔·兰德尔强悍
电子邮件: randalld@mit.edu
电话:(617)258-7492
化学系

在中枢神经系统的神经元微管结合蛋白tau可以错误折叠成在某些条件下丝状聚集物。这些长丝在许多神经变性疾病如阿尔茨海默氏病,慢性创伤性脑病(CTE),和进行性核上性麻痹找到。了解tau蛋白纤维的分子结构和动力学是设计抗tau抑制剂来对抗这些疾病的重要。

冷冻电子显微镜研究最近表明从阿尔茨海默氏症患者的大脑死后衍生tau蛋白纤维采用疾病特异性的分子构象。这些构象由长片,被称为β片层,由数千平行对齐的蛋白分子形成的。相反,重组的tau使用阴离子性聚合物肝素报道显示出多晶型结构原纤维化。然而,相比于在体内结构均匀性本体外的结构多态性的起源是未知的。

使用固态核磁共振(SSNMR)光谱,澳门太阳城最新网站教授 洪梅在与在加州大学旧金山分校教授纸币degrado协作,示于 一篇论文, 七月公布的29 PNAS的是,在实际上肝素原纤维化tau的β片层核心采用一个单一的分子构象。他们研究tau蛋白包含四个微管结合重复,且β片原纤维芯跨越第二和第三重复。

澄清tau蛋白的生化研究及其纤维形成

关于这个问题以前的研究报告说,四重复(4R)tau蛋白纤维,多态性,导致许多实验室认为,在体外的tau原纤维在体内的病人脑tau蛋白的穷人模仿4层的多形态结构。然而,通过使用他们的SSNMR光谱,其中仅显示一组的蛋白质峰的,香港和degrado发现了一个关键的生化问题,导致先前的多态性。

一旦该误差得到纠正,4R tau蛋白被发现仅显示一个单一的分子结构。这个共同的生化问题,这是在用于fibrillize tau蛋白的肝素蛋白酶污染的启​​示,将显著澄清并积极地影响tau蛋白研究的领域。

防止阿尔茨海默氏症及其他tau蛋白聚集体的形成

这四重复tau原纤维芯的三维折叠是从阿尔茨海默氏病tau的原纤芯,它由三和四重复同种型的混合物是不同的。 “我们研究了tau蛋白同种型是相同的,在疾病,如进行性核上性麻痹,[SO]我们确定了结构模型表明从PSP患者大脑的tau可能是什么样子。了解这个结构将成为设计抗tau抑制剂要么破坏纤维或防止原纤维在第一时间形成重要的是,”红解释说。

本研究SSNMR也报道的氨基酸残基的刚性β片芯外面的迁移率的详细表征。这些残基,其显示为在电子透射显微照片“模糊外衣”,表现出对多肽链的两端越来越大的振幅运动。有趣的是,第一和第四微管结合重复,虽然从刚性核心排除在外,显示本地B-链构象和是半刚性的。

这些结构和动力学的研究结果表明未来药用干预以破坏或防止在某些神经变性疾病的tau聚集物的形成。


主题: 化学, 科学学院, 蛋白质, 老年痴呆症

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